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Las
terapias de ARN mensajero (ARNm) han revolucionado el campo de la medicina,
ofreciendo un enfoque innovador para tratar diversas enfermedades. A diferencia
de las terapias convencionales basadas en proteínas recombinantes, las terapias
de ARNm permiten al cuerpo producir sus propias proteínas terapéuticas de
manera temporal, utilizando el ARNm como una plantilla que se traduce en
proteínas específicas dentro de las células. Esta tecnología ha demostrado ser
altamente eficaz, como se evidenció en el rápido desarrollo de vacunas contra
el COVID-19. En el contexto de enfermedades hepáticas como la MASH, las
terapias de ARNm presentan una ventaja única: al utilizar nanopartículas de
lípidos (pequeñas partículas grasas) para administrar el ARNm directamente al hígado, se puede dirigir la
producción de proteínas terapéuticas al órgano afectado. Esto no
solo potencia los efectos beneficiosos de los ARNm en la MASH, sino que también reduce el riesgo de
reacciones inmunitarias adversas, ya que la proteína se produce en el hígado,
donde se va a necesitar para hacer su efecto terapéutico. Además, las terapias
de ARNm suelen requerir menos dosis y ofrecen un perfil de seguridad más
favorable, lo que las convierte en una prometedora herramienta para el
tratamiento de enfermedades crónicas como la MASH. Además de las aplicaciones
en enfermedades hepáticas crónicas como la MASH, las nanopartículas lipídicas con ARNm tienen un amplio potencial para
tratar otras enfermedades digestivas. En otro de nuestros estudios evaluamos la
administración de moléculas terapéuticas en forma de ARNm en nanopartículas lipídicas como una estrategia
terapéutica para la pancreatitis aguda. Los resultados sugieren que esta
tecnología puede ofrecer efectos terapéuticos importantes en el control de la
inflamación y el daño en los tejidos, lo que abre nuevas posibilidades para abordar
esta y otras enfermedades digestivas con tratamientos innovadores basados en
ARNm.
Tratamiento
frente a la enfermedad hepática grasa
La
enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica, conocida como
MASLD, y su forma más grave, la esteatohepatitis metabólica, o
MASH, están emergiendo como un importante reto de salud pública en todo el
mundo. A medida que más personas lidian con problemas de sobrepeso y obesidad,
estas condiciones se están volviendo cada vez más comunes y preocupantes. En
esencia, MASLD y MASH se caracterizan por una acumulación excesiva de grasa en
el hígado, lo que puede causar inflamación y daño hepático. Esta inflamación
crónica puede llevar a la fibrosis hepática, un proceso en el que el tejido
sano del hígado es reemplazado por tejido cicatricial, aumentando el riesgo de
complicaciones graves como la cirrosis y el cáncer de hígado o carcinoma hepatocelular (CHC). La clave para
combatir estas enfermedades radica en la detección temprana y en la
implementación de estrategias de tratamiento adecuadas, que pueden mejorar la
calidad de vida de los pacientes y prevenir la progresión a enfermedades más
graves. Podéis leer más en mi anterior post
"Enfermedad metabólica hepática por depósito de grasa".
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| Progresión de hígado sano a hepatocarcinoma derivado de la enfermedad hepática grasa |
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En
este contexto, el nuevo fármaco Resmetirom se ha destacado como un fármaco prometedor
para el tratamiento de MASH, mostrando una significativa reducción de la grasa
hepática y mejoras en los biomarcadores de daño hepático.
Aunque aproximadamente el 70% de los pacientes han mostrado reducción de grasa
y un 20-30% han mejorado en inflamación y fibrosis, el tratamiento presenta
algunos desafíos, como efectos secundarios gastrointestinales y falta de datos
a largo plazo en diversas poblaciones. Esto subraya la necesidad de seguir
investigando terapias más seguras y efectivas para abordar estas patologías
hepáticas. Además, es
importante destacar que otros fármacos han avanzado en los ensayos clínicos a
etapas anteriores a la aprobación (para saber más sobre
las fases de los ensayos clínicos puedes leer este post), ofreciendo una
perspectiva alentadora para quienes luchan contra estas enfermedades del
hígado. Hasta la fecha, varios fármacos han alcanzado la fase 3 de estudios
clínicos para el tratamiento de MASLD o MASH, reflejando el creciente interés
en el desarrollo de tratamientos dirigidos a abordar las disfunciones
metabólicas en las enfermedades hepáticas. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que la investigación en este campo está en curso, y se espera que surjan
más tratamientos a medida que se avanza en la comprensión de la MASLD y MASH.
¿Qué es el FGF19 y por qué es relevante en
la MASLD?
En
este ámbito, el factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) ha captado el
interés como un importante regulador del metabolismo de los ácidos biliares y
de la energía en el cuerpo. Aldafermin, un análogo del FGF19, ha mostrado
resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 2, evidenciando su
capacidad para reducir la grasa en el hígado y mejorar los marcadores de
inflamación y fibrosis. Estos avances en la investigación son muy alentadores para
combatir la progresión de MASLD y MASH. Sin embargo, su uso
presenta desafíos, como la posibilidad de desencadenar respuestas inmunitarias
no deseadas debido a su naturaleza exógena (externa, desde fuera del cuerpo),
lo que podría limitar su eficacia a largo plazo. Además, su administración
diaria durante varias semanas puede afectar la adherencia al tratamiento.
También se ha observado un posible aumento en los niveles de las lipoproteínas
de baja densidad o LDL (también llamado el “colesterol malo”), lo que podría
elevar el riesgo cardiovascular en pacientes con MASH, quienes ya enfrentan
comorbilidades como obesidad y diabetes tipo 2. Por estas razones, aunque
Aldafermin muestra un buen perfil de eficacia, su viabilidad como tratamiento
crónico necesita más investigación.
En
nuestro grupo de investigación, hemos desarrollado una terapia innovadora
basada en ARNm de FGF19 encapsulado en nanopartículas de lípidos para tratar la MASLD.
Esta tecnología permite que el hígado de los ratones con obesidad y MASLD
produzca la proteína FGF19, que tiene efectos protectores en el hígado,
reduciendo la inflamación, fibrosis y acumulación de grasa. La FGF19
sintetizada no solo tiene un efecto protector en el hígado, sino que también
viaja a otros tejidos, donde puede ejercer efectos metabólicos adicionales. Además,
el tratamiento con el ARNm de FGF19 mejora indicadores metabólicos como la
sensibilidad a la insulina y los niveles de enzimas hepáticas. Los tratamientos
con ARNm ofrecen efectos más duraderos y menos dosis, con menores reacciones
inmunes. Estos resultados subrayan el potencial de las terapias basadas en ARNm
para detener la progresión de enfermedades hepáticas y metabólicas. Además,
esta tecnología basada en ARNm ofrece ventajas sobre terapias convencionales,
como la producción más rápida y localizada de proteínas terapéuticas, lo que
permite reducir la frecuencia y dosis del tratamiento, y minimiza efectos
secundarios a largo plazo. Nuestros estudios en ratones con obesidad y MASLD
han demostrado resultados prometedores, subrayando el potencial de estas
terapias para frenar el avance de enfermedades hepáticas crónicas.
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Tratamiento
frente a la pancreatitis aguda
La pancreatitis aguda es una condición
inflamatoria del páncreas que puede variar desde episodios leves hasta casos
graves que requieren hospitalización. En esta enfermedad, el tejido pancreático
se autodestruye al activarse prematuramente enzimas digestivas que normalmente funcionan
en el intestino. Cada año, miles de personas padecen esta enfermedad, muchas de
las cuales desarrollan complicaciones que afectan a otros órganos vitales, como
el hígado y los pulmones. Estas complicaciones agravan la enfermedad y
dificultan su manejo clínico, que a menudo se limita a mejorar los síntomas. Si
quieres saber más podéis leer mi anterior post
"Lo que debes saber sobre la pancreatitis".
Progresión del páncreas sano a la pancreatitis aguda
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El
páncreas, como otros órganos, necesita ciertos factores para funcionar
adecuadamente. Uno de ellos es el factor de crecimiento de fibroblastos 21
(FGF21), una proteína que ayuda a regular el metabolismo y proteger al
páncreas y otros órganos ante el estrés. Sin embargo, durante la pancreatitis
aguda, los niveles de FGF21 en el páncreas disminuyen considerablemente, lo que
sugiere que su falta puede agravar la enfermedad. En
nuestro estudio más reciente, desarrollamos y probamos una terapia con ARNm que
codifica FGF21, con el objetivo de restaurar sus niveles y evaluar su capacidad
protectora en un modelo de pancreatitis aguda. Esta investigación se enmarca en
el creciente interés por las terapias de ARNm, que han ganado relevancia en la
última década por su uso en vacunas contra la COVID-19 y en el tratamiento de
diversas enfermedades. A diferencia de otros tratamientos, la terapia con ARNm
permite al organismo producir la proteína terapéutica de forma sostenida,
optimizando su eficacia y minimizando problemas asociados con el uso de
proteínas externas.
¿Cómo
funciona el ARNm de FGF21 en la pancreatitis aguda?
La terapia con ARNm de FGF21 utiliza nanopartículas lipídicas para transportar el ARNm específicamente al hígado, donde es traducido a la proteína para la que lleva información, en este caso el FGF21, por las células hepáticas. Esta proteína se secreta al torrente sanguíneo y llega al páncreas y otros órganos afectados por la inflamación, ejerciendo efectos protectores sostenidos. Al ser el hígado el principal productor de FGF21, este enfoque replica el proceso fisiológico sin necesidad de introducir proteínas externas. FGF21 actúa en sinergia—cuando dos o más elementos trabajan juntos de tal manera que su efecto combinado es mayor que la suma de sus efectos por separado—con la apolipoproteína A1 (APOA1), que es necesaria en el transporte de lípidos y en la reducción de la inflamación. La disminución de APOA1 se asocia con una mayor gravedad de la pancreatitis, por lo que combinar FGF21 y APOA1 podría potenciar la reducción de la inflamación y proteger las células pancreáticas.
En
nuestros experimentos, administramos una única dosis de ARNm de FGF21 en dos
modelos experimentales de pancreatitis. Uno simula la pancreatitis inducida por
obstrucción mediante la inyección de un tóxico llamado ceruleína, y el otro
emula la pancreatitis inducida por el consumo excesivo de alcohol y grasa.
Ambos modelos presentan patrones de daño pancreático y hepático similares a los
de los humanos, lo que nos permitió evaluar los efectos de nuestra terapia. Los
resultados mostraron una notable reducción en los marcadores de daño
pancreático tras la administración de ARNm de FGF21. Las pruebas de sangre
realizadas poco después del tratamiento mostraron que los niveles de amilasa y
lipasa—enzimas elevadas en caso de daño pancreático—disminuyeron en los grupos
tratados. Este efecto rápido sugiere que el ARNm de FGF21 puede reducir la
inflamación y el daño pancreático en las etapas iniciales de la enfermedad, lo
cual es muy relevante en el tratamiento de pacientes. Además, observamos
mejoras significativas en la estructura del tejido pancreático, lo que indica
que el FGF21 no solo reduce la inflamación en sangre, sino que también preserva
la integridad del tejido pancreático. Para potenciar los efectos del FGF21,
diseñamos una versión fusionada de este con la proteína APOA1, una molécula
conocida por sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes que es clave en el
metabolismo de las HDL (a menudo llamado el “colesterol bueno”). Aunque los
resultados fueron alentadores, ya que la fusión APOA1-FGF21 mostró efectos
protectores similares, no observamos una superioridad clara en comparación con
el tratamiento solo con FGF21. Esto sugiere que FGF21 es lo suficientemente
potente por sí solo en la pancreatitis aguda, y que APOA1 podría tener
aplicaciones más específicas en otras patologías.
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Uno
de los aspectos más prometedores de esta terapia es la duración de sus efectos.
Con una sola dosis de ARNm de FGF21, logramos un impacto sostenido en los
niveles de esta proteína y en la reducción de los signos de daño pancreático.
Esto sugiere que en el futuro podría administrarse a pacientes en intervalos
amplios, optimizando el tratamiento y minimizando el número de intervenciones
en el paciente. Además, el ARNm es más estable y fácil de producir en grandes
cantidades que las proteínas recombinantes, lo cual es muy importante en enfermedades
agudas como la pancreatitis, donde la rapidez del tratamiento es vital. Este
estudio representa un avance significativo en la aplicación de terapias basadas
en ARNm para enfermedades inflamatorias agudas. Aunque estamos en etapas
iniciales de investigación, los resultados indican que el ARNm de FGF21 podría
ser una alternativa terapéutica innovadora y segura para pacientes con
pancreatitis y potencialmente otras enfermedades inflamatorias digestivas. A
diferencia de los tratamientos actuales, que son sintomáticos, el ARNm de FGF21
actúa directamente sobre los mecanismos de la pancreatitis aguda, beneficiando
tanto la fase aguda como la recuperación del tejido afectado.
La
investigación sobre terapias basadas en ARNm representa un avance significativo
en el tratamiento de enfermedades digestivas, hepáticas y metabólicas,
utilizando el propio sistema del cuerpo para producir proteínas terapéuticas de
manera más efectiva. Ambos estudios destacan la versatilidad de las terapias
basadas en ARNm y subrayan la necesidad de investigar su seguridad y eficacia a
largo plazo. La aplicación clínica de estas innovaciones promete ser un paso
clave en la lucha contra enfermedades que afectan la salud metabólica y
pancreática, transformando así nuestra forma de tratar y manejar estas
condiciones en el futuro.
En los medios:
MASLD y FGF19 EuropaPress Infosalus noticia
Pancreatitis aguda y APOA1 / FGF21 CIBERehd noticia
Referencia
a los artículos originales:
Non-mitogenic FGF19 mRNA-based therapy for the treatment of
experimental metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Lopez-Pascual A, Russo-Cabrera
JS, Ardaiz N, Palmer T, Graham AR, Uriarte I, Gomar C, Ruiz-Guillamon D, Latasa
MU, Arechederra M, Fontanellas A, Monte MJ, Marin JJG, Berasain C, Del Rio CL,
Fernandez-Barrena MG, Martini PGV, Schultz JR, Berraondo P, Avila MA. Clin Sci (Lond).
2024
Oct 16;138(20):1265-1284. DOI:
10.1042/CS20241137.
FGF21 and APOA1
mRNA-based therapies for the treatment of experimental acute pancreatitis. Lopez-Pascual A, Santamaria E, Ardaiz N, Uriarte I, Palmer
T, Graham AR, Gomar C, Barbero RC, Latasa MU, Arechederra M, Urman JM, Berasain
C, Fontanellas A, L. Del Rio CL, Fernandez-Barrena
MG, Martini PGV, Schultz JR, Berraondo P, Avila MA. J Transl Med 2025. 23, Article number: 122 (2025). DOI:
10.1186/s12967-025-06129-7
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