Nuevos modelos de estudio en biomedicina para la investigación hepática

Hoy os invito a conocer un poco más sobre el mundo de la investigación biomédica y a descubrir cómo los avances científicos están transformando la manera en que entendemos y tratamos las enfermedades del hígado.

¿Qué es la enfermedad hepática crónica?

La enfermedad hepática crónica se define como un declive gradual en las funciones hepáticas que persiste en el tiempo y puede implicar la alteración de procesos vitales en el hígado, como la síntesis de factores de coagulación, la producción de proteínas, la detoxificación y la excreción biliar. Sus causas son diversas e incluyen la exposición a toxinas, el abuso prolongado de alcohol, infecciones, trastornos autoinmunes y condiciones genéticas y metabólicas, y se caracteriza por un ciclo continuo de inflamación, daño y regeneración, que finalmente conduce al desarrollo de fibrosis y cirrosis. Estas dos etapas graves de la enfermedad hepática crónica involucran a muchos tipos de células del hígado, que se dañan de forma irreversible. La enfermedad hepática en etapa terminal ocurre cuando el hígado está dañado más allá de la reparación, y puede tener su origen en infecciones virales que atacan al hígado (como el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C), la enfermedad hepática alcohólica y el hígado graso no alcohólico. Estas lesiones hepáticas contribuyen a la progresión hacia el carcinoma hepatocelular, una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo.

¿Cómo investigamos en el laboratorio de biomedicina?

Dada su prevalencia generalizada, es muy importante comprender el progreso de la enfermedad crónica del hígado. Para eso, los investigadores especializados en la biomedicina o medicina aplicada utilizamos modelos animales y modelos en un tubo de ensayo, o generalmente en un ambiente controlado fuera de un organismo vivo. También los investigadores necesitamos estos modelos de estudio para profundizar en los posibles tratamientos, fármacos, vacunas y nuevas terapias para curar y prevenir las enfermedades. En investigación, lo más sencillo es utilizar células de un solo tipo y que crecen en una placa de cultivo. Además, en muchos laboratorios se utilizan los animales, generalmente pequeños roedores como rata y ratón, para estudiar el proceso de una enfermedad y el efecto de los tratamientos. Sin embargo, estos modelos animales pueden ser costosos en tiempo y dinero, y logísticamente más difíciles que las células. Aunque los roedores se han utilizado extensamente, a menudo no reproducen completamente las características de las enfermedades hepáticas humanas y tienen limitaciones en algunas terapias novedosas. Las terapias innovadoras que resultan efectivas en estudios con roedores a menudo enfrentan contratiempos durante los ensayos clínicos con humanos, atribuidos a la toxicidad o ineficacia de los medicamentos. Aproximadamente el 50% de los medicamentos se retiran después de causar efectos adversos a una proporción significativa de la población. Por eso, se requieren modelos alternativos que recapitulen el funcionamiento del hígado sano y enfermo.

¿Qué modelos en tubo de ensayo existen?

A lo largo de las décadas, se han utilizado como modelos los cultivos celulares tradicionales derivados de muestras de cáncer de hígado. Pero recientemente se ha avanzado en las técnicas de laboratorio para desarrollar sistemas precisos que modelan tejidos humanos. Algunos de estos modelos se conocen como esferoides, organoides, células madre pluripotentes inducidas o iPSCs y órganos en chip, y se pueden utilizar para desarrollar modelos de diferentes órganos y tejidos. Estos modelos han demostrado un gran potencial para estudiar los aspectos multifacéticos de la fisiopatología (el estudio de las enfermedades, cómo se producen y cuáles son sus síntomas) humana, arrojando luz sobre sus complicados mecanismos, implicaciones clínicas y posibilidades terapéuticas.

En un esfuerzo por abordar estos desafíos, algunos investigadores han desarrollado con éxito los modelos tridimensionales y complejos. Las células madre pluripotentes inducidas o iPSCs provienen de células indiferenciadas capaces de generar tanto nuevas células madre como células diferenciadas “adultas” específicas de ciertos tejidos, y en el caso de las pluripotentes, pueden generar células de todos los tipos celulares adultos, pero no de generar un organismo completo. Los protocolos para generarlas son bastante complicados, costosos económica y técnicamente. Es decir, no cualquier laboratorio ni cualquier investigador sería capaz de desarrollar este modelo y derivar en células funcionales similares a las de los tejidos que pretenden imitar. de organoides derivados de iPSCs o líneas celulares para el estudio de la enfermedad crónica del hígado. Los organoides tienen una estructura tridimensional parecida a un órgano en miniatura creada en el laboratorio a partir del cultivo de las células tumorales o células madre derivadas de una persona donante, o a partir de líneas celulares preservadas y multiplicadas en el laboratorio. Los esferoides también son estructuras tridimensionales, pero habitualmente se derivan de una o varias líneas celulares que se unen y forman una masa también tridimensional. Finalmente, el órgano en un chip es un modelo muy novedoso pero poco utilizado por el momento por su complejidad y las dudas que suscita su capacidad de imitar al órgano origen. Estos enfoques innovadores proporcionan perspectivas que van más allá del alcance de los cultivos tradicionales, pero que requieren una mayor atención y trabajo para que sean eficaces.

Si queréis saber más, este es el comentario Editorial que he publicado recientemente: Navigating liver disease complexity: Innovations in in vitro modeling and precision medicine.

Lopez-Pascual A. Hepatology 2023. doi: 10.1097/HEP.0000000000000719. PMID: 38088881